陈玉成在安庆失守后没有撤回天京是因为多方面的原因，首先，安徽对于天京的重要性，令其不甘就此放弃；其次，此时的陈玉成因安庆失守，被洪秀全斥责并剥夺了爵位；再则，天京的太平天国内部政治环境混乱，也不利于陈玉成的发展。

安徽是太平天国统辖时间最长的地区，也是太平军最早建立的大后方。安庆又是太平天国和皖北捻军联系的纽带，更是屏障和保障天京粮食供应的战略要地，安庆保卫战的胜利与否，对太平天国关系至关重要，干王洪仁玕曾经向太平军将士说:

长江者古号为长蛇，湖北为头，安省为中，而江南为尾，今湖北未得，倘安徽有失，则蛇既中折，其尾虽生不久

这说明太平军内部对安庆保卫战是看得很重的。

在安庆失守后，洪秀全非常震怒，将陈玉成剥夺爵位。考虑到安徽对天京的重要性，干王洪仁玕主张倾全力保卫安徽基地，陈玉成也准备率部向上游挺进，在荆襄一带招兵买马，扩充实力，意图再次恢复，陈玉成的打算也得到了部下赖文光的支持。但安庆失守后，将士军心涣散，士气低落，不愿远征。无奈，陈玉成只得改变进军方向，退守庐州，并分兵与捻军联手，进军淮北，准备到豫、陕一带图发展。所以陈玉成就没有撤回到天京。

安庆之战，也是太平天国在军事上走向败亡的标志，紧接着太平天国的皖北、皖南、苏南、浙江根据地接连失陷。1859年11月，曾国藩派兵进攻安徽，到1861年9月安庆失陷，历时将近两年。安庆作为长江上的军事重镇，是太平军皖北基地的门户，而皖北不仅是太平军的后勤保障基地，更是天京的西部屏障，曾有着“安庆一日无恙，天京一日无险”的说法。曾国藩对打赢安庆战役，有着精心的部署，他认为农民起义可分为两类:一是建有政权的；二是没有建立政权，进行流动作战的。针对第一种，必须先剪枝叶，后拔其根，攻其所必救。所以曾国藩针对太平军制定了:坚持以上制下，非皖莫顾的策略。1859年11月，曾国藩分兵四路准备进攻安徽，曾国藩亲自率领一路由石牌进逼安庆；多隆阿、鲍超由太湖、潜山攻取桐城；胡林翼由英山、霍山收复舒城，李续宜经商城、六安兵临庐州。湘军把攻下安庆城，消灭陈玉成所部做为根本目标。根据武汉和九江会战的经验，曾国藩提出了:“深沟高垒，围城打援”的方针。曾国荃所部挖前壕围攻安庆守军，挖后壕抵抗援军，使安庆面临三面深沟高垒，一面临江又被湘军水师隔绝的局面。同时，曾国藩命多隆阿和李续宜及后来赶来的鲍超部，准备打击陈玉成和洪仁玕调来支援安庆的太平军。

安庆地位之重要，成为湘军和太平军的必争之地，1860年5月，太平军在采取“围魏救赵"的战略，二破江南大营，先解了天京之围后，太平军就针对安庆被围的现状，制定了保卫安庆的战略计划:发兵一枝，由南进江西，发兵一枝，由北进蕲、黄，合取湖北，则长江两岸俱为我有，则根本可久大矣。1860年9月，陈玉成到苏州与李秀成商量，决定按计划分南北两路西进，次年的三、四月份在武汉会师。随后，回到皖北的陈玉成，并没有立即开始西征，而是试图直接解救安庆之围，陈玉成率部进攻寿州、舒城，但没有攻下。陈玉成随即联络捻军进驻桐城，并于11月26日和12月5日，两次与湘军多隆阿部在挂车河一带交战，多隆阿与李续宜部两路夹击太平军，致太平军损失惨重，死伤近万人，陈玉成直接解围安庆的计划失败。1861年1月，陈玉成率太平军万余人再次进攻枞阳，企图从侧面救援安庆，但在湘军将领李成谋和叛逃的太平军将领韦俊的拼死坚守下，再加上湘军水师来援，陈玉成不得不撤离枞阳。

两次救援安庆失败后，陈玉成开始按照与李秀成约定的计划，实施攻鄂救皖的战略，于1861年春，率部由桐城出发，攻占霍山、英山，进入湖北，并迅速占领了蕲水、黄州，距武汉仅有200余里。此时，武昌城内一片混乱，湖广总督惊慌失措，官员富户纷纷逃亡，湖北巡抚胡林翼急得吐血，连忙调湘军李续宜部从桐城回援武汉。这时，英国驻沪海军司令何伯和参赞巴夏礼乘军舰到汉口，调查《北京条约》所规定开放的通商口岸。为了阻止太平军进攻武汉，巴夏礼到黄州见到陈玉成，声称要保护武汉的商务，太平军必须远离武汉，不能占领该城市。同时，巴夏礼又向陈玉成提供了假情报，说李秀成部尚未到达江西。陈玉成担心自己孤军深入，就留赖文光部驻守黄州，自己率军转向湖北北部，攻占了德安，随州等城。由于李秀成率领的南路大军迟迟未到，考虑到安庆形势紧张，陈玉成于4月下旬，率部回师救援安庆。

两路大军会师武汉的计划没有实现，错失了占领武汉的大好机会，这与李秀成本身就对解围安庆较为消极有关，安庆是陈玉成部的基地，所以他对救援安庆非常重视，而李秀成此时重点经营江浙，两人的关注点不同。洪秀全和洪仁玕都对李秀成进行了批评，洪仁玕说:“抚有苏杭两省，以为高枕无忧，不以北岸及京都为忧”。李秀成部直到1861年6月，才进入湖北，此前，英国驻汉口领事金执尔见到李秀成后，对其准备进攻武汉，进行了阻挠和恐吓，李秀成见陈玉成已返回安庆，就放弃了进攻武汉的计划，率部撤回了江西。

1861年4月下旬，陈玉成部由宿松、石牌(今怀宁)回到集贤关附近，陈玉成派吴定彩率千余太平军进入安庆帮助守城。洪仁玕也由天京率援军会合吴如孝部，到安庆城外练潭一带，湘军多隆阿部立即对来援的太平军展开攻击，太平军战败，洪仁玕率部退至桐城，随后，太平军黄文金自芜湖率8000人赶到桐城，与林绍璋部和捻军两万人会合，湘军多隆阿采用诱兵之计，再次大败太平军，多次失利，令太平军士气低落，陈玉成为避免太平军被湘军包围，留8000人坚守集贤关，留刘玱琳、李四福率4000人守集贤关外赤岗岭四垒，自己率6000人回师桐城，与洪仁玕商量解救安庆之策。5月23日，陈玉成、洪仁玕、林绍璋、黄文金和捻军首领孙葵心等率三万余人，分三路向多隆阿部进攻，但太平军再次失利，只得再次退回桐城。湘军大举向留守集贤关的太平军进攻，太平军惨败，部分将士向湘军投降后惨遭屠杀，刘玱琳部誓死不降，全部战死，湘军为了泄愤，将刘玱琳头颅砍下示众，集贤关陷落。刘玱琳、李四福是陈玉成手下的两员猛将，他们的战死也让陈玉成部的战斗力锐减。

1861年8月，陈玉成、林绍璋、黄文金和赶来支援的杨辅清，再次同湘军展开激战，为解救安庆作最后的努力。湘军曾国荃部拼死抵御，湘军水师也用大炮猛烈轰击太平军，太平军伤亡惨重。1861年9月4日，湘军向城内挖地道，用炸药轰塌北门城墙，9月5日，安庆失陷，守将叶芸来、吴定彩和万余太平军将士全部战死。陈玉成眼见安庆城失陷，只得率部退回桐城，至此，太平军与湘军争夺两年之久的安庆保卫战，以太平军的失败而告终。

安庆的失陷，也令陈玉成兵团的精锐丧失殆尽，为了蓄积力量，陈玉成准备到荆、襄一带招兵买马，扩充实力，意图再次恢复，陈玉成的打算也得到了部下赖文光的支持。但安庆失守后，将士军心涣散，士气低落，不愿远征。无奈，陈玉成只得改变进军方向，退守庐州，并分兵与捻军联手，进军淮北，准备到豫、陕一带图发展。1862年初，陈玉成派陈得才、赖文光等率三万人在捻军的配合下进军河南，自己率一部留守策应，但随后湘军直逼庐州，造成了陈玉成孤军困守庐州的局面，陈玉成急派人传陈得才、赖文光部回援，但情报被清军截获，无法送达，导致救援无果。陈玉成又飞鸽传书给陈坤书求援，也同样石沉大海，在外援断绝的情况下，陈玉成决定率部向北突围，被已暗中叛降胜保的苗沛霖诱骗到了寿州，孤立无援的陈玉成，轻信了他的谎言，不幸被苗沛霖捕获后送交给胜保。获知消息的捻军张乐行、马融等人，率数万捻军于5月24时赶到颖上江口，准备攻打苗沛霖，解救陈玉成，但陈玉成已于21日被解颖州，救援行动落空。

面对胜保的劝降，陈玉成凛然说:“大丈夫死则死而，何饶舌也!”。1861年6月4日，陈玉成在河南延津被杀害。陈玉成之死，是太平天国后期的一个重大的损失，正如洪仁玕所说的:英王一去，军势军威，顿落千丈。