山本五十六是在美国留学过的，知道美国当时的军工实力。所以，山本五十六非常坚决反对对美国开战，经常对同僚说：你到美国去数一数美国的工厂，就知道不能对美国开战。

但是，美国对日本的经济封锁政策，使得日本人忍无可忍。当日本军国主义政府确定对美国开战之后，山本五十六坚决执行并亲自制定了偷袭珍珠港计划。偷袭珍珠港是非常成功的，但在接下来的中途岛战役，日本损失惨重，莱特湾海战，又大败亏输，海军力量损失大半，只能转入本土防卫。

太平洋战争中，真正具体指挥日本海军作战的是南云忠一中将。山本五十六自知必败，其命不久。所以，在知道美国情报机构掌握了山本五十六出巡的情况下，还是按照既定日程，到前线视察，被美国飞机击落座驾，死于非命。可算是一个自杀行为，以死报效天皇，也逃过战败战犯被审判一劫。