洪秀全返回广东，营救被官府逮捕的冯云山，上下一时群龙无首，杨秀清以当地流行着“问鬼”的降僮术，自诩为“天父下凡”，稳定住了“拜上帝教”，此后在“永安封王”中封为东王。随着太平天国节节胜利，杨秀清野心爆棚，企图取代天王。

受到威胁的洪秀全，密诏北王韦昌辉绞杀了杨秀清，而翼王石达开又因看不惯北王滥杀，遭到韦昌辉威胁而出走，反手调集精锐讨伐北王。洪秀全无奈之下，杀了韦昌辉，也是太平天国由盛而衰的标志性事件，史称“天京事变”。

有一种看法认为：石达开也参与了谋杀东王杨秀清。证据来自于《李秀成自述》：石达开和韦昌辉是替洪秀全打抱不平，在洪秀全不知情的情况下，合谋杀死杨秀清。而李秀成的说法主要来源于石达开事后的态度，没有具体证据。

根据当时居住在爱尔兰水手肯能说：洪秀全与韦昌辉是心腹盟友，石达开则是杨党。彼时，杨秀清专横跋扈，杖责了石达开岳父，石杨之间是有私人恩怨的，与韦昌辉有共鸣是可以理解的。再说，若真参与了，石达开赶回天京之时，为何只是带来几名随从呢？故这种说法不成立。

天京事变后，永安封的王只剩下了翼王石达开，战功卓著，颇得人心，令到刚刚经历事变，重新掌握权力的洪秀全很是忌惮，加之韦昌辉曾经曾用洪的名义，缉拿石达开。如此，洪秀全重用自己兄弟洪仁达、洪仁玕来稳定政权，对于石达开是处处掣肘。导致了翼王率领十万精锐出走，兵败大渡河，当然也与其一系列的战略失误是分不开的：

1、如果说石达开出走是事出有因，还情有可原的话，但此后其一再拒绝洪秀全的挽回，则是其过于意气用事，不顾大局。1857年，句容、溧水相继失守，天京的咽喉镇江被围，洪秀全求救于石达开，罢免了自己兄弟洪仁达、洪仁玕，送上由满朝文武签名的金牌，恳请其回天京辅政，都被拒绝。原本出走是迫于形势，石达开是占着理；但是洪秀全的屈尊求救，不得争取了道义，也争取了民心；

2、安庆地势险要，为太平天国控制疆域内为数不多的沿江城市，具有重要的战略价值，原本可以作为大本营，以此作为依托向外发展，与天京互为犄角，协同作战。但石达开心中还有咽不下这口气，决心与洪秀全划清界限，率军入闵，并力邀陈玉成、李秀成、赖桂英等大平天国将领。由于此前的一意孤行，失去人心，此举都被诸位将领予以拒绝；

3、受到事变的影响，石达开仿佛也没有了目标。具体表现是离开天京之后，其有足够的时间与力量，建立牢固的根据地，反而采取了流寇式的作战，辗转于江西、安徽、浙江、福建等省份。当清军势起，进行围剿之时，这支失去了托身之所的队伍只能疲于应付。如此，战事的不利只会加速，分化瓦解本就不稳的民心。最终导致了吉庆元、朱衣点等六十七个将领的集体返旆（返归的意思，返回天京）；

4、石达开率领残部本想强渡大渡河，进入四川，扭转颓势。但四川总督骆秉章重金贿赂当地土司王应元西面出兵，同时派出总兵唐友耕、参将杨应刚、游击王松林，分别到达大渡河北面、东面、南面形成了合围之势。致使石达开部队“粮尽食及草根，草尽食及战马，兼之症痢流行，死亡枕籍.....有相杀噬人肉这者，达开莫能禁”，可见，围困中石达开的部队，粮草出现问题，最后竟然相互残杀吃人，加之痢疾的流行，可谓是军心涣散。此时，无计可施的石达开竟然抱有不切实际的幻想，以自己性命换部队的平安，甚至进而幻想免去一死。

综上所述，石达开作为太平天国的杰出将领，起初是常胜将军，被称之为“石敢当”，清军闻之丧胆。但“天京事变”后，却是急转之下，意气用事，带走了十万精锐，变相造成了太平天国军事力量的分裂，且缺乏清晰的目标，对于太平天国运动，可谓是两败俱伤。

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